11月25日，资本邦了解到，益方生物科技(上海)股份有限公司(下称益方生物)回复上交所科创板审核中心意见落实函。  图片来源：上交所官网 在意见落实函中，2021年11月19日，国家药品监督管理局药品审评中心发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》(以下简称《临床研发指导原则》)。 上交所要求发行人结合《临床研发指导原则》要求说明对于发行人主要产品管线研发过程的影响，是否导致发行人主要产品管线临床试验方案、研发推进、市场空间受到限制或造成不利影响。请根据实际情况完善招股书信息披露。 益方生物回复称，2021年11月19日，国家药品监督管理局药品审评中心发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》(以下简称《临床研发指导原则》)，鼓励从解决患者的需求的角度出发，对抗肿瘤药物的临床试验设计提出建议，以期指导申请人在研发过程中，落实以临床价值为导向，以患者为核心的研发理念，从而促进抗肿瘤科学的有序开发。 《临床研发指导原则》的具体内容分为背景，以患者需求确定研发立题和体现患者需求的临床试验设计三部分。在研发立题方面，《临床研发指导原则》鼓励申请人加强机制研究、提高精准化治疗、关注治疗需求的动态变化、不断改善药物的安全性、改善治疗体验和便利性。在临床试验设计方面，《临床研发指导原则》分别从探索研究阶段和关键研究阶段提供了具体建议和要求。在探索研究阶段，建议关注安全性风险，鼓励于早期临床阶段选择合适的剂量探索方式，鼓励于概念验证临床阶段精准定位目标人群、确定合理剂量、关注联合用药的合理性，同时关注研发决策的制定和特殊人群用药相关问题;在关键研究阶段，建议选择合适的试验设计、合适的对照药物、合适的临床终点及替代终点，并预设合理的中期分析。 发行人的产品管线有3个处于临床试验阶段的核心产品，1个处于新药上市申请(NDA)阶段的对外授权产品，其中3个产品系肿瘤治疗药物，包括核心产品D-0502(口服SERD)、核心产品D-1553(KRASG12C抑制剂)和对外授权产品BPI-D0316(第三代EGFR抑制剂)。 结合《临床研发指导原则》的出台背景，并对照其对研发立题和临床试验设计的具体要求，发行人研发理念和临床方案标准与《临床研发指导原则》的精神相一致，研发立题和临床试验与《临床研发指导原则》具体要求相符。 1、D-0502 (1)试验方案 D-0502的注册性III期临床试验中拟采取随机对照试验，对照药的选择是CDE认可的目标人群的标准治疗，符合《临床研发指导原则》中选择合适的试验设计的相关要求，并且整个方案近期已获得CDE的批准。因此，《临床研发指导原则》不会对D-0502的临床试验方案造成重大不利影响。 (2)研发推进 D-0502的临床研发一直以CDE相关指导原则为导向，发行人已与CDE积极沟通，于2021年10月获得CDE同意开展在ER阳性HER2阴性乳腺癌病人中与标准治疗进行头对头的注册性III期临床试验，目前正在进行III期临床试验的启动准备阶段，预计《临床研发指导原则》不会对D-0502的研发推进造成重大不利影响。 (3)市场空间 在ER+/HER2-乳腺癌患者治疗领域，氟维司群作为已获批的SERD药物具有良好的疗效，但其注射给药的方式给患者的长期使用带来不便，临床上对于口服SERD药物具有较大的未满足需求。相较于氟维司群的肌肉注射给药方式，D-0502产品为口服制剂，符合《临床研发指导原则》中以患者需求为导向相关要求，改善了患者的治疗体验和便利性。截至本回复报告出具日，全球尚未有口服SERD靶向药获批上市，发行人的临床进展在全球或全国均处于领先地位。D-0502获批上市后有望填补患者对口服SERD药物的未满足临床需求，市场前景广阔，因此预计《临床研发指导原则》不会对D-0502的产品市场空间造成重大不利影响。 综上所述，D-0502的设计以患者需求为导向，在临床试验方案、研发推进、注册途径等方面均符合《临床研发指导原则》的规定及建议。因此，预计《临床研发指导原则》不会对D-0502的研发造成重大不利影响，同时，D-0502获批上市后有望填补患者对口服SERD药物的未满足临床需求，市场前景广阔，预计《临床研发指导原则》不会对D-0502的产品市场空间造成重大不利影响。 2、D-1553 (1)试验方案 根据《临床研发指导原则》，原则上单臂试验适用于治疗严重危及生命且缺乏有效标准治疗手段的难治疾病或罕见疾病，并在早期探索性研究中初步显示突出疗效的单药治疗。由于D-1553的适用患者人群为晚期危及生命的癌症患者，目前尚未存在同机制药物的标准治疗，属于难治性疾病，且D-1553在早期探索性研究中显示出优异的单药疗效，因此，D-1553拟通过开展单臂关键性II期临床试验，采用有条件批准上市的注册路径，确证性试验将采用和目前的标准治疗作为对照，符合《临床研发指导原则》相关要求。 发行人将积极与CDE沟通，并根据《临床研发指导原则》中对后续临床试验设计的具体要求选择制订合适的试验设计方案，预计《临床研发指导原则》不会对D-1553的临床试验方案造成重大不利影响。 (2)研发推进 D-1553的临床研发一直以CDE相关指导原则为导向，在美国、澳大利亚、中国、韩国、中国台湾等国家及地区启动了国际多中心I/II期临床试验，目前进展良好，已进入II期试验阶段。D-1553预计可以满足以单臂试验进入关键性临床试验及以单臂试验进行新药上市申请的要求，未来在临床设计中，发行人将根据《临床研发指导原则》中对注册性临床试验设计的具体要求选择合适的试验设计。预计《临床研发指导原则》不会对D-1553的研发推进造成重大不利影响。 (3)市场空间 截至本回复报告出具日，国内尚未有KRASG12C抑制剂获批，目前伴有KRASG12C突变的肿瘤患者尚无有效的靶向治疗药物，相关领域存在较大的未满足临床需求。由于KRAS靶点具有广泛适用性突变存在于多种实体瘤类型(包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等)，预计D-1553获批后，全球KRAS突变阳性药物市场将快速增长。发行人的D-1553产品是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的KRASG12C抑制剂，上市后将填补上述未满足临床需求，市场前景广阔，因此预计《临床研发指导原则》不会对D-1553的产品市场空间造成重大不利影响。 综上所述，D-1553的设计以患者需求为导向，在临床试验方案、研发推进、注册途径等方面均符合《临床研发指导原则》的规定及建议，因此，预计《临床研发指导原则》不会对D-1553的研发造成重大不利影响。同时，D-1553获批上市后有望填补针对伴有KRASG12C突变肿瘤患者的未满足临床需求，市场前景广阔，因此预计《临床研发指导原则》不会对D-0502的产品市场空间造成重大不利影响。 (四)总结 综上所述，发行人自成立以来即聚焦于肿瘤、代谢疾病等重大疾病领域，秉持以解决尚未满足的临床需求为理念。在药物开发中始终与国际的标准和要求接轨，以患者需求为核心，采用了多种科学的研究工具指导药物开发的各环节的高效推进，同时最大程度地保障受试者的疗效权益和安全用药需求。发行人在项目立项、临床试验设计等各个环节中遵循的理念方法和执行的标准均与《临床研发指导原则》的精神高度一致，且在研发立题和早期临床研究阶段、关键临床研究阶段的试验方案设计均与《临床研发指导原则》的建议和要求相符。因此，《临床研发指导原则》不会对发行人的主要产品管线临床试验方案、研发推进、市场空间等方面造成重大不利影响。 根据招股说明书，王耀林、江岳恒、代星及其一致行动人张灵等四人2020年薪酬高达1891.83万元，占当年董监高薪酬总额的92.57%。 上交所要求发行人：(1)结合发行人的研发团队背景、同行业可比公司情况，充分说明王耀林、江岳恒、代星及其一致行动人张灵等四人薪酬较高的原因和合理性;(2)报告期内员工薪酬确定标准，薪酬变化履行的决策程序;(3)管理费用和研发费用中人员的划分标准，董监高等相关人员薪酬的列支科目;(4)职工薪酬与现金流量表、资产负债表、利润表中相关科目的勾稽关系。 益方生物回复称，发行人核心研发团队均具有专业的医药学术背景，并具有主导或参与新药成功上市的经验。 与同行业可比公司董事、监事、高级管理人员及核心技术人员的薪酬数据可以看出，作为同时担任核心研发职能以及核心管理职能的四位核心团队成员，王耀林(YaolinWang)、江岳恒(YuehengJiang)、代星(XingDai)和张灵(LingZhang)最近一年的薪酬水平(330.42万元-660.09万元)与上述科创板生物医药可比公司相比处于合理区间，不存在明显高于可比公司核心团队成员的情形。 新药研发工作的技术门槛较高，技术研发需要理论基础深厚且产业化经验丰富的人才。同行业公司为提升自身的技术实力和竞争优势，亦储备了大量的高学历的优秀人才。该类人才较为稀缺，因此在行业内整体薪酬水平较高。 如前所述，王耀林(YaolinWang)、江岳恒(YuehengJiang)、代星(XingDai)和张灵(LingZhang)四人均毕业于国际知名医药生物领域高等学府，均具有专业的医药学术背景，平均拥有超过20年跨国制药公司主持新药研发和团队管理的丰富经验，均为新药研发领域兼具国际创新视野与深刻行业洞察的高水平人才，因此其薪酬水平高于发行人其他董监高符合行业惯例。 结合上述四人的教育背景、从业年限、专业背景、任职益方生物前的主要工作经历以及对发行人核心技术研发作出的贡献程度，发行人核心团队成员在其专业领域均具有突出科研能力和核心竞争力。综上所述，发行人核心团队成员王耀林(YaolinWang)、江岳恒(YuehengJiang)、代星(XingDai)和张灵(LingZhang)的薪酬水平远高于发行人其他董监高具有合理性。 报告期内，发行人设置了薪酬委员会对核心研发团队的薪酬进行审核，薪酬委员会主要由投资人委派代表(股份公司设立前)、独立董事(股份公司设立后)等组成，核心研发团队成员的薪酬均与年度工作目标达成情况挂钩，经薪酬委员会审核通过后发放;发行人董事、监事及高级管理人员的薪酬由董事会薪酬与考核委员会制订董监高及核心技术人员的薪酬方案和计划，并审查和考核董监高的履职情况，进行年度绩效考评，提交股东大会或董事会审议。 发行人除董监高外其他员工的薪酬的确定分为新员工薪酬的确定以及在职员工薪酬调节两部分：(1)对于新员工薪酬的确定，发行人会根据人力资源市场行情确定预算范围，再通过发布招聘信息等方式寻找候选人。最终根据候选人的面试情况和职业背景，经由高管讨论后确定其薪酬;(2)对于在职员工薪酬调整，人力资源部门及各部门负责人每年年末一起对该部门员工当年度的综合工作绩效进行评价，管理层以此为依据并结合市场行情确定各员工薪资的涨幅。 财经钻CZ，真正的价值币，推动创新、科技、创业投资、价值型财经等等的进步和发展。 客服QQ：318059325 微信：wdcjcne 邮箱：kefu@cjz.vip |
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