9月底，我们推送了文章《一个父亲的选择：铤而走险自制药，还是等着孩子死去》，其中，只有高中学历的父亲徐伟自制化合物组氨酸铜，维持罹患罕见病的儿子的生命的故事，引发了网络关注，也引来无数媒体的跟踪报道。

这已经不是徐伟个人的故事，而是一场关乎罕见病群体的命运试炼。当悲剧降临在一个家庭，一个父亲身上，他如何追寻希望，去搏百万分之一的机会。

罕见病的话题被这个个体的小镜子折射放大，大众关注徐伟家庭的具体命运，专家们关注罕见病用药难的症结与解决方案。

在过去很多年里，被看见的罕见病只是冰山一角，罕见病听上去是个遥远的小概率名词，却鲜少有人走进他们的命运。究竟，罕见病群体是一种怎样的存在？“无药可用”困局难解的核心是什么？

罕见病患者的麻烦，远比“天价药”更麻烦

从字面上理解，“罕见病”指发病率和患病率都相对较低的一类疾病。《中国罕见病定义研究报告2021》将罕见病定义为“新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万、患病人数小于14万的疾病”。

单一罕见病的患病率不高，但如果将全球罕见病患者总数加起来，数字却可能惊人。这个数字超过了全部癌症与艾滋病患者的总和，与美国人口不相上下。然而，尽管罕见病患病总人数并不比肿瘤少，但相关药物的全球研发管线，却和肿瘤至少相差一个数量级。如果说肿瘤特药已经步入2.0、3.0时代，罕见病药才从1.0时代刚刚起步。

比起媒体上更常见的“天价药”，“无药可用”是多数罕见病患者更无奈的遭遇。据波士顿咨询董事总经理兼全球合伙人胡奇聪博士介绍，全球7000多种罕见病中，拥有比较有效的治疗手段只有5%，绝大多数罕见病没有比较好的疗效或者比较好的药物治疗。

而在中国，因为罕见病相关领域发展的滞后，“无药可用”的情况更加严重。

2018年5月，国家卫健委发布的《第一批罕见病目录》，共收录了121种罕见病。尽管仍有很多罕见病并未登记在册，但却让“罕见病”终于有了官方定义，也令之后的政策鼓励有迹可循。

自2019年至今，以《第一批目录》作为定义依据，我国已新增批准上市14种罕见病药物，涉及9种罕见病适应症，掀起一股罕见病新药上市浪潮。但即便如此，截至2021年2月26日，仍有16种罕见病的患者在我国面临“境外有药、境内无药”的困境。

中科院动物研究所基因工程技术研究组组长王皓毅博士将罕见病的无药可用概括为三种情形：一种是国外有药，中国亟需引进，或者国内还没有正规渠道；一种是有治病机理，也有动物模型，需要往临床试验方面推进；还有一种，是连疾病机理和治疗方法都还没有，需要长期的研究和推进。

非常幸运的，徐伟所遇到的是第二种情况。组氨酸铜在日本、美国作为院内制剂被使用，国外有研究可循，安全性和制备过程相对具有可操作性。

而大部分罕见病患者和家属所遇到的情况则是最后一种情况，那便意味着——没有特效药。

一边是患者深陷绝望，一边是医生无能为力，公众天然觉得，罕见病药物研发太难了，这么多科学家和企业都束手无策。然而，从数据上来看，情况却并非如此。

医药投资人郭佳博士曾在公开路演《2021年生物医药行业的投资逻辑》时，对比了各类药品的临床研发成功率。其中，罕见病在临床I期的成功率是76%，到最后批准上市是25.3%。对比之下，成熟度最高的化学药新药，其临床I期的成功率是61%，到最后批准上市是6.2%。

这是因为，相当一部分罕见病由单基因突变引发，从研发的角度来说，生物学信号通路清晰，更容易成功。

不过，研发成功率高远非足以获得药企亲睐的充分条件，医药领域的关键指标是销售峰值，如何在可见的时间里获得足够的市场回报。

然而罕见病却往往面临着：患者少，治疗周期短；诊疗能力弱，患者覆盖成本高；以及，保障水平低，罕见病药物难以支付。

中国企业为什么不愿意做？

今天的中国制药业，慢性病早已是红海一片，蓝海无限的肿瘤药也开始走出国门，但罕见病却刚刚开始考虑把药引进来。

有广阔的市场需求，却并没有药企蜂拥而入，这听上去似乎有些不合情理，然而，于药企们而言，这却是个理性又无奈的选择。

在投资人看来，对一种在研药物的评估，除了要看成功概率，还要看其研发的时间长短，以及最终退出时的收获，而其他两项，几乎全是罕见病药物的短板。

当人们谈起罕见病，难题并不在于患者的多与少，而是未被诊出，难以触达，严重缺乏流行病学数据，从药企到医院，大家都在问：患者在哪儿？

找不到患者，意味着无从测量罕见病的“坑”，前端的新药临床试验入组难以招募患者，后端的使用环节难以找到买单用户。

即使抛却了寻找患者的麻烦，很多企业还会担心药物进入中国后遭遇仿制。

“中国的专利保护不值钱。”在最近的一场医药行业会议上，一位生物药初创公司的创始人谈到：打药品专利的官司，最多能赢回50万元，连相关部委都劝他，与其花时间精力打官司，企业还不如投入精力生产新药。

而对于徐伟故事中的自制化合物组氨酸铜，琅钰集团副总裁李杨阳分析：“组氨酸铜是一个很老的分子，已经没有专利保护。我们作为第一个去做药的人是不受任何法律的保护的，因为只要我们做了出来，马上国内可能就有十几家厂商以非常低的成本跟着仿制了。”

也不是说罕见病患者少就无人问津。容易仿制的药物担心专利保护的力度，而对于生物制剂类罕见病用药则往往因为工艺过于复杂而罕少有人涉及。李杨阳提到，年治疗费用百万元以上的戈谢病、庞贝病，跨国药企的酶疗法产品已经上市了十几年，但至今还没有国产的出来，一方面是患者少，不会有那么多企业效仿，另一方面是因为生物药是有门槛的，生产工艺各方面都不容易模仿。

而另一方面，即使罕见病的药物做出来了，定价往往却成了难题。如果不定高价，很难收回前期的投入成本，也难以占据未来市场的机会成本；如果定了高价，又难免出现此前SMA“70万元一针”“55万元一针”的争议，被指责是黑心企业、天价药。

甚至，即使对于像组氨酸铜这类研发和生产相对简单的化药，虽然前期成本低，但是病人太少了，所需药物的量也不多，然而，要达到GMP标准，原料、仪器设备、卫生标准等却丝毫不能含糊，相应的成本，摊到每个人头上也不是一笔小数字，而如若照此定价，却往往会引起诟病，明明自己在家做很便宜的药，为什么到了制药公司就要翻多少倍？

专利问题摆在眼前，只能着眼于市场回报，又遇到了定价难题……多重困难将天生市场失灵的中国罕见病药市场打了一个死结，罕见病药几乎进入了一个走不出的死胡同。

面对“无药”，罕见病路在何方

在要不要做罕见病药物研发这个问题上，琅钰集团CEO向宇打了个比喻，1980年代，麦肯锡曾接受过一个项目咨询，问要不要做移动电话或者手机，麦肯锡分析以后得出结论，不要做手机，这玩意没前途。结果到了今天，答案可想而知。

当我们站在更高更广的历史维度里俯瞰医疗健康行业，中国今天的医药创新，甚至患者参与推动药物研发的经历，很多时候都能在美国的昨天里找到痕迹。

电影《我不是药神》热映之前，艾滋病患者罗恩地下买卖特效药的故事被拍成电影《达拉斯买家俱乐部》；而就在徐伟的故事被公众所知之前，美国已经有了《罗伦佐的油》（1993）和《良医妙药》（2010）等不止一个罕见病患者家属参与和促进药物研发的故事改编成电影上映。

过去，跨国药企巨头们在全球都有一定的罕见病药物，只是他们很少考虑到中国市场，主要担心两个问题：第一，中国患者和政府的支付力不行，产品进来之后卖不出去；第二，中国不重视知识产权保护，进入市场后很快被仿制。

出于这些可以理解的原因，处于模仿式创新阶段的本土药企，全部焦点都在最热门的肿瘤和慢性病领域，很少有人会留意汪洋里的罕见病孤岛。

好消息是，最近三年，这些曾让药企犹豫不决的政策壁垒，正在逐一被击破。

前端有国家药监局出台的一系列罕见病利好政策，包括优化审评审批、临床试验数据和知识产品保护，特别是中国加入ICH后，各类标准已经与国际接轨。

在后端的支付环节，历年医保谈判都有罕见病药物纳入医保目录，地方也都在积极探索不同的罕见病保障模式。甚至，令医药行业闻风色变的带量采购，也并未波及罕见病领域。

从药物研发，到医保支付，再到投资热潮，每个环节都对罕见病亮起了绿灯，也让从业者看到罕见病“死胡同”的尽头隐现的亮光。随着政策对罕见病的不断利好，临床需求远未被满足的罕见病，进入从业者和投资人的视野几乎是板上钉钉的事。